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最新诊疗规范:成人急性淋巴细胞白血病的治疗

热文杂谈 发布:2018-12-28dede58.com
急性淋巴细胞白血病(acute lymphoblastic leukemia,ALL),是一种常见的恶性血液病,生物学特征多样而临床异质性很大,以骨髓和淋巴组织中不成熟淋巴细胞的异常增殖和聚集为特点。ALL占所有白血病的15%,约占急性白血病的30%40%。发病率在美国白人中为1.5
  

  急性淋巴细胞白血病(acute lymphoblastic leukemia,ALL),是一种常见的恶性血液病,生物学特征多样而临床异质性很大,以骨髓和淋巴组织中不成熟淋巴细胞的异常增殖和聚集为特点。ALL占所有白血病的15%,约占急性白血病的30%40%。发病率在美国白人中为1.5/10万,黑人为0.8/10万;男女之比为1.4:1。我国1986年白血病流行病学调查研究显示我国的ALL发病率为0.69/10万。美国统计资料显示75%的患者15岁,发病高峰在37岁,10岁以后发病率随年龄增长逐渐下降,但50岁以后发病率又略有上升。成人ALL的中位年龄3040岁。通常男性比女性稍多见。ALL包括B-ALL及T-ALL,其中B-ALL中20%~30%患者染色体伴(9;22)(q34;q11.2)/BCR-ABL1重现性遗传学异常,称为Ph+ALL。

  患者一经确诊后应尽快开始治疗,治疗应根据疾病分型采用合适的治疗方案、策略。

  以下患者给予预治疗,以防止肿瘤溶解综合征的发生: ALL(Ph阴性或Ph阳性)患者,若WBC≥50109/L,或者肝、脾、淋巴结肿大明显,或有发生肿瘤溶解特征的患者。预治疗方案:糖皮质激素(如泼尼松、地塞米松等)口服或静脉用,连续35 天。可以和环磷酰胺(CTX)联合应用(每天200 mg/m2,静脉滴注,连续35 天)。

  年龄<40岁的患者:①临床试验;或②多药联合化疗(优先选择儿童特点方案)。

  年龄≥40岁的患者:①<60岁的患者,可以入组临床试验,或采用多药联合化疗;②≥60岁者,可以入组临床试验,或采用多药化疗(不强调门冬酰胺酶的应用),或糖皮质激素诱导。

  临床试验:如常规的、前瞻性系统治疗方案;CD20阳性的ALL患者可以采用化疗联合抗CD20单克隆抗体的治疗方案;其他有科学依据的探索性研究方案等。

  一般以4周方案为基础。至少应予长春新碱(VCR)或长春地辛、蒽环/蒽醌类药物[如柔红霉素(DNR)、去甲氧柔红霉素(IDA)、阿霉素、米托蒽醌等]、糖皮质激素(如泼尼松、地塞米松等)为基础的方案(VDP)诱导治疗。推荐采用VDP联合CTX和门冬酰胺酶(L-Asp)组成的VDCLP方案,鼓励开展临床研究。

  ①蒽环/蒽醌类药物:可以连续应用(连续2-3 d,第1、3周,或仅第1周用药);也可以每周用药1次。用药参考剂量:DNR 30~45 mg/(m2·d)2~3 d,IDA 6~10 mg/(m2·d)2~3 d,米托蒽醌(Mitox)6~10 mg/(m2·d)2~3 d。

  ③诱导治疗第14天复查骨髓,根据骨髓情况调整第3周的治疗。诱导治疗第28(7)天判断疗效,未能达CR的患者进入挽救治疗。

  ④尽早开始腰穿、鞘注,预防中枢神经系统白血病(CNSL)(可选择在血细胞计数安全水平时进行)。

  为减少复发、提高生存率,诱导治疗结束后应尽快开始缓解后的巩固强化治疗。应根据患者的危险度分组情况判断是否需要行异基因造血干细胞移植(allo-HSCT),需行allo-HSCT者积极寻找供者。

  年龄<40岁的患者:①继续多药联合化疗(尤其是微小残留病MRD阴性者);或②allo-HSCT (尤其是MRD阳性,高白细胞计数患者,伴预后不良细胞遗传学异常的B-ALL、T-ALL)。

  年龄≥40岁的患者:①<60岁的患者,继续多药联合化疗(尤其是MRD阴性者);或考虑allo-HSCT (尤其是MRD阳性,高白细胞计数患者,伴预后不良细胞遗传学异常的B-ALL、T-ALL)。②≥60岁的患者或不适合强烈治疗者(高龄、体能状态较差、严重脏器并发症等)可考虑继续化疗。

  缓解后强烈的巩固治疗可清除残存的白血病细胞、提高疗效,但是巩固治疗方案在不同的研究组、不同的人群并不相同。一般应给予多疗程的治疗,药物组合包括诱导治疗使用的药物(如长春碱类药物、蒽环类药物、糖皮质激素等)、大剂量甲氨蝶呤(HD-MTX)、阿糖胞苷(Ara-C)、6-巯嘌呤(6-MP)、门冬酰胺酶等。因此,缓解后治疗可以有1~2个疗程再诱导方案,2~4个疗程HD-MTX、Ara-C、L-Asp的方案。

  在整个治疗过程中应强调参考儿童ALL方案的设计,强调非骨髓抑制性药物(包括糖皮质激素、长春碱类、L-Asp)的应用。

  a.一般应含有HD-MTX方案。MTX 1~3.0 g/m2(T-ALL 可以用到5 g/m2)。应用HD-MTX时应争取进行血清MTX浓度监测,注意甲酰四氢叶酸钙的解救,至血清MTX浓度0.1 µmol/L(或低于0.25 µmol/L)时结合临床情况可停止解救。

  b.应含有Ara-C为基础的方案。Ara-C可以为标准剂量、分段应用(如CTX、Ara-C、6-巯嘌呤为基础的方案),或中大剂量Ara-C为基础的方案。

  c.可以继续应用含L-Asp的方案(大肠杆菌或欧文氏菌来源,或培门冬酶)。

  e.干细胞移植的问题:考虑allo-HSCT的患者应在一定的巩固强化治疗后尽快移植。无合适供者的高危组患者(尤其是MRD持续阴性者)、标危组患者(MRD阴性者)可以考虑在充分的巩固强化治疗后进行AHSCT。AHSCT后的患者应继续予一定的维持治疗。

  ALL患者强调维持治疗,维持治疗的基本方案: 6-MP 60~75 mg/m2每日1次,MTX 15~20 mg/m2每周1次。注意:①6-MP晚上用药效果较好。可以用硫鸟嘌呤(6-TG)替代6-MP。维持治疗期间应注意监测血常规和肝功能,调整用药剂量。②ALL的维持治疗既可以在完成巩固强化治疗之后单独连续使用,也可与强化巩固方案交替序贯进行。③自取得CR后总的治疗周期至少2年。

  1.中国成人急性淋巴细胞白血病协作组(CALLG)——CALLG-2008治疗方案。

  诱导治疗和一般Ph阴性-ALL一样,建议予VCR或长春地辛、蒽环/蒽醌类药物、糖皮质激素为基础的方案(VDP)诱导治疗;鼓励进行临床研究。

  一旦融合基因(PCR方法)或染色体核型/荧光原位杂交(FISH)证实为Ph/BCR-ABL1阳性ALL则进入Ph+-ALL治疗序列,可以不再应用L-Asp。自确诊之日起即可以加用(或酌情于第8或15天开始)TKI,推荐用药剂量:伊马替尼400~600 mg/d、达沙替尼100-140 mg/d;优先推荐TKI持续应用。若粒细胞缺乏(尤其是中性粒细胞绝对值0.2×109/L)持续时间较长(超过1周)、出现感染发热等并发症时,可以临时停用TKI,以减少患者的风险。

  诱导治疗第14天复查骨髓,根据骨髓情况调整第3周的治疗。诱导治疗第28(7)天判断疗效,同时复查骨髓和细胞遗传学(诊断时有异常者)、BCR-ABL融合基因,判断疗效。有造血干细胞移植条件者,行HLA配型,寻找供者。

  尽早开始腰椎穿刺、鞘内注射,预防CNSL(可选择在血细胞计数安全水平时进行)。

  Ph+-ALL的缓解后治疗原则上参考一般Ph--ALL,但可以不再使用L-Asp。TKI优先推荐持续应用,至维持治疗结束(无条件应用TKI的患者按一般ALL的治疗方案进行)。

  ③无合适供者、BCR-ABL融合基因转阴性者(尤其是3-6个月内转阴性者),可以考虑自体造血干细胞移植(AHSCT),移植后予TKI维持。

  ④应定期监测BCR-ABL融合基因表达,CNSL的预防治疗参考一般ALL患者。

  ①可以应用TKI治疗者,用TKI为基础的维持治疗(可以联合VCR、糖皮质激素,或6-MP和MTX;或联合干扰素),至CR后至少2年。

  ②不能坚持TKI治疗者,采用干扰素维持治疗,300万U/次,隔日1次 [可以联合VCR、糖皮质激素和(或)6-MP、MTX],缓解后至少治疗2年。或参考Ph--ALL进行维持治疗。

  维持治疗期间应尽量保证每3~6个月复查1次:骨髓象、融合基因(BCR-ABL)定量和(或)流式细胞术残留病。

  老年Ph+-ALL的治疗原则上参考一般老年Ph--ALL,同时联合TKI。TKI优先推荐持续应用,至维持治疗结束。

  继续TKI+糖皮质激素,或TKI+化疗巩固。之后参考非老年患者的维持治疗方案进行维持治疗。

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